סוכרת מסוג 1

החידושים ה"חמים" בטיפול בסוכרת מסוג 1

בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בחקר ובטיפול בסוכרת מסוג 1, המוכרת גם בשם "סוכרת נעורים" אך יכולה להופיע בכל גיל. המחלה, בה נגרם הרס עצמי של תאי β מפרישי האינסולין בלבלב, מחייבת מתן אינסולין חיצוני, דומה ככל הניתן למיוצר בגוף, לאיזון הסוכר בדם ולמניעת סיבוכים

פרופ' נעים שחאדה וד"ר אמיר חדש
המרפאה לסוכרת ילדים ומתבגרים
מאייר, בית החולים לילדים
רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם

סוכרת המופיעה בגיל הילדות, או ההתבגרות, היא לרוב סוכרת מסוג 1 (Type 1 Diabetes), המוכרת גם בשם סוכרת נעורים, והינה מחלה אוטואימונית (תגובה חיסונית עצמית כנגד מרכיבים בגוף). היא מתאפיינת בירידה חדה בהפרשת האינסולין בעקבות פגיעה עצמית בתאי β בלבלב, המפרישים אינסולין. מחלה זו נקראת גם סוכרת התלויה באינסולין, מכיוון שיש צורך במתן אינסולין חיצוני לשמירת רמת סוכר תקינה בדם ולמניעת סיבוכים.

חשוב לציין, שסוכרת אוטואימונית יכולה להופיע בכל גיל. אצל כ-10% מהמבוגרים הסובלים מסוכרת המחלה נוצרת בשל הרס עצמי (אוטואימוני) של תאי β בלבלב. חולים אלה זקוקים לטיפול באינסולין, ולא באמצעות תרופות פומיות המגבירות את הפרשת האינסולין, או משפרות את תפקודו. מתן האינסולין צריך להתחיל עם גילוי המחלה וקביעת האבחנה.

מה גורם למחלה

הסיבה לתחילת תהליך ההרס העצמי של תאי β אינה ברורה. בהתהוות התהליך מעורבים גורמים רבים. ידוע, שעל מנת שיתפתח תהליך כזה יש צורך בשילוב של לפחות שני גורמים חשובים:

1. מטען גנטי מתאים. נמצא, כי לרוב חולי הסוכרת מטען גנטי המייחד אותם משאר האוכלוסייה שאינה סובלת מסוכרת. מאידך, ברור כי מטען גנטי בלבד אינו מספיק, והדוגמה לכך היא ששכיחות המחלה בקרב תאומים זהים (בתאומים זהים המטען הגנטי זהה אצל שני התאומים). כאשר אחד מהתאומים מפתח את המחלה, הסיכון של התאום השני הוא כ-40% (ולא 100%), דבר המעיד על קיומם של גורמים נוספים, שהחשוב והמשמעותי מביניהם הוא הגורם הסביבתי.

2. הגורמים הסביבתיים. גורמים סביבתיים רבים "הואשמו" כתורמים להתפתחות המחלה, כמו: תזונה, מיקום גיאוגרפי, מצב סוציו-אקונומי, היגיינה וזיהומים נגיפייםלמיניהן. ככל הנראה, זיהומים אלה ותנאי ההיגיינה האישית הם הגורמים הסביבתיים החשובים ביותר.

איך מאבחנים

הופעת המחלה בילדים הינה "סוערת" ומתבטאת בעלייה ניכרת בערכי הסוכר, המלווה בהטלת שתן מוגברת, צימאון, שתייה מרובה וירידה במשקל.

אבחנת סוכרת מסוג 1 נקבעת על-סמך המצאות רמות אינסולין נמוכות בדם ונוכחות נוגדנים (חלבונים השייכים למערכת החיסון) כנגד מרכיבים שונים של תאי β בלבלב.

במבוגרים המחלה האוטואימונית מתפתחת באופן הדרגתי, בדומה לסוכרת מסוג 2, דבר הגורם לקושי אבחנתי. ולכן, טיפול פומיאינו מתאים לחולים אלה.

הטיפול באינסולין בסוכרת מסוג 1

הטיפול בחולי סוכרת מסוג 1 מורכב. התמיכה בחולה ניתנת ע"י צוות רב מקצועי, הכולל: רופא מומחה באנדוקרינולוגיה וסוכרת, אחות מתאמת טיפול, רופא המשפחה, תזונאית קלינית, עובדת סוציאלית ופסיכולוג. תכנית הטיפול היא אישית ו"נתפרת" בכדי שתתאים למטופל, לאורח חייו, הרגליו והסביבה ממנה בא.

התוכנית כוללת:

· הדרכה הקשורה לאורח החיים המומלץ (מה חשוב לעשות וממה להימנע).

· הדרכה בכל הנוגע לטיפול באינסולין והתאמת הטיפול.

· הדרכה תזונתית: דיאטה מומלצת.

· ניטור עצמי.

· הדרכה והסבר להתמודדות עם מצבים קיצוניים.

· הדרכה בנוגע לסיבוכים מאוחרים, הסבר ספציפי על דרכי מניעה וטיפול.

תוכנית הטיפול הכוללת מתחשבת בגיל החולה, תנאי הלימוד בביה"ס או בעבודה, פעילות גופנית, דפוסי אכילה, מצב אישי וסוציו-אקונומי ונוכחותם של סיבוכים או מחלות נלוות אחרות. תנאי חשוב להצלחת הטיפול הוא הבנה טובה של המטופל ומשפחתו את התוכנית הטיפולית והסכמתם לכל ההיבטים, הטכניקות והמטרות.

קביעת מינון האינסולין

ישנם מספר גורמים המשפיעים על קביעת מינון האינסולין הדרוש:

א. גיל: המינון משתנה בד"כ עם הגיל ושלב ההתבגרות המינית. הצריכה לרוב גבוהה יותר בתקופת ההתבגרות, לעומת הילדות או הגיל המבוגר.

ב. צריכה קלורית וגדילה של הגוף. בניית חלבון, רקמת שומן ואגירת גליקוגן (סוג של רב-סוכר) משפיעים על כמות האינסולין הנדרשת.

ג. שלב המחלה. בחולי סוכרת חדשים יש עדיין יצירה עצמונית של אינסולין (תקופת ירח דבש), המפחיתה את כמות האינסולין החיצוני הדרושה לטיפול. לעומת זאת, ילדים עם סוכרת ממושכת ללא יצירה עצמונית של אינסולין צורכים כמות גדולה יותר של אינסולין, על מנת לשמור על רמת סוכר תקינה.

בממוצע, ילדים לפני תקופת ההתבגרות המינית צורכים כ-0.8 יח'/ק"ג/ יום ובאמצע תקופת ההתבגרות המינית 1 יח'/ק"ג/ יום. המינון עולה ל-1.2 יח'/ק"ג/יום בסוף תקופת ההתבגרות המינית, ולאחר מכן יורד שוב ל-1 יח'/ק"ג/יום. המינון ההתחלתי המומלץ בחולה סוכרת בזמן האבחנה צריך להיות 0.6-0.5 יח'/ק"ג/יום. מינון זה משתנה בהתאם לערכי הסוכר במדידות היומיות, עד שנקבע המינון המיטבי להשגת איזון מטבולי רצוי.

התוכנית הטיפולית

המטרה העיקרית של קביעת תוכנית טיפולית באינסולין היא השגת איזון מטבולי מיטבי. על מנת להשיג מטרה זו יש צורך לחקות את הפעילות הפיזיולוגית של תאי β, המותאמת לעליות ברמות הסוכר בדם. לחיקוי זה, על ידי מתן אינסולין "מבחוץ", ישנן מספר מגבלות:

א. לאינסולין החיצוני (שמוזרק) אין מעבר ראשוני בכבד (First path) – לעומת האינסולין האנדוגני (שמיוצר על ידי הגוף), אשר מגיע לכבד דרך מערכת כלי הדם. הכבד הינו איבר חשוב מאוד בוויסות ערכי הסוכר והפרשת האינסולין.

ב. למרות פיתוח אנאלוגים מהירי פעולה של אינסולין (תרופה עם מבנה מולקולארי אחר עם פעילות דומה לפעילות אינסולין עצמוני) ספיגת האינסולין באזור ההזרקה עדיין אינה זהה למצב הפיזיולוגי – לפעמים הספיגה איטית ומתמשכת ואינה מתאימה לרמות הסוכר בדם, דבר שעלול לגרום לתחילת פעילות מאוחרת מדי של האינסולין ולירידה בלתי מספקת של רמות הסוכר, ומאידך לאירועים של ירידות מאוחרות ברמות הסוכר והיפוגליקמיה מאוחרת.

למרות ההבדלים הפיזיולוגיים הבסיסיים בין אינסולין אנדוגני לאינסולין אקסוגני, יש ביכולתנו להגיע לאיזון מטבולי משביע רצון על ידי שילוב סוגי אינסולין שונים הנמצאים ברשותנו (טבלה מס.1). לאחרונה, רוב חולי הסוכרת מסוג 1 מטופלים ע"י אנאלוגים של אינסולין, או במשאבות אינסולין - העוזרות לנו בחיקוי הפרופיל הפיזיולוגי של הפרשת האינסולין אצל אנשים בריאים. המגבלות קשורות לגיל הרך, בו השימוש באינסולין אנאלוגי אינו מאושר (קצר וארוך).

אנאלוגים של אינסולין

עד לפני מס' שנים הטיפול באינסולין נשען על שני סוגי אינסולין. אינסולין רגיל - Regular , ואינסולין מסוג NPH. תכונות הפעילות של שני סוגי האינסולין הללו אינן דומות לתכונות האינסולין האנדוגני, דבר שמקשה על התאמת טיפול מיטבי לחולים. לאחרונה, חלה תפנית חשובה בפיתוח אנאלוגים של אינסולין. הודות להתקדמות בתחום ההנדסה הגנטית וע"י שינוי המבנה המולקולארי של האינסולין (שינוי ברצף החומצות האמיניות),

ניתן לקבל תכשירי אינסולין בעלי תכונות דומות לתכונות האינסולין האנדוגני.

ניתן לחלק את האנאלוגים הקיימים בשוק לקבוצות הבאות:

1. אנאלוגים מהירי פעולה:Humalog ,Novorapid ו-Apidra. היתרונות של אנאלוגים אלה הם: תחילת פעולה מהירה (תוך כ-10 דקות מההזרקה). שיא פעולה כשעה לאחר ההזרקה וזמן השפעה קצר – תכונות אלה דומות מאד לתכונות האינסולין המופרש אצל אנשים בריאים. בעזרת אנאלוגים אלה אנו משיגים איזון טוב יותר של רמות הסוכר. עקב השפעתם הקצרה יחסית ניתן להפחית את סכנת התפתחות היפוגליקמיה מאוחרת (ירידה זאת ברמת הסוכר מתחת לרמה התקינה עלולה לגרום לתופעות שונות, חלקן קשות). אנאלוגים אלה משמשים כתרופת הבחירה אצל חולי סוכרת המשתמשים במשאבת אינסולין.

2. אנאלוגים עם השפעה ממושכת: הסוגים המשווקים בארץ הם אינסולין Lantus ו-Levemir. היתרון הגדול של אינסולין מסוג זה הוא השפעתו האחידה לאורך זמן ללא שיא (במיוחד אינסולין Lantus). תכונה זו מפחיתה את הסיכון להתפתחות התקפי היפוגליקמיה ליליים ומקנה למטופל רמה קבועה ומתמשכת של אינסולין, בדומה לאינסולין הבזאלי (אינסולין המופרש באופן קבוע ללא קשר לארוחה, ראה טבלה מס' 1), המופרש אצל אדם בריא, או אצל חולה סוכרת המטופל דרך משאבת אינסולין.

3. תערובות אינסולין: בנוסף לשתי קבוצות עיקריות אלו קיימים תכשירים של אינסולין, המורכבים מתערובות אינסולין מוכנות מראש, המכילות אינסולין מהיר פעולה ואינסולין עם זמן השפעה בינוני וקצר ביחסים שונים:(Mixtard 30HM, NovoMix 30, 50 70. Humalog Mix 25, Humalog Mix 50, Humulin 70/30). השימוש בתערובות אלו בחולי סוכרת מסוג 1 הינו מוגבל, היות וטיפול זה מפחית את הגמישות של התוכנית הטיפולית, בשל היחסים הקבועים בתערובת האינסולין.

הפרופיל הפיזיולוגי של הפרשת אינסולין

כפי שמתואר בעקומה מס' 1, תאי β מפרישים אינסולין בצורה מתמדת על מנת לשמור על הפעילות המטבולית התקינה של הגוף. בנוסף, בזמן עלייה ברמות הסוכר בדם (בעקבות אוכל, או מסיבות אחרות) יש עלייה חדה בהפרשת האינסולין, המותאמת לרמת הסוכר בדם. אי לכך, באופן נורמאלי במשך היום יש מספר "שיאים" של הפרשת אינסולין אנדוגני, בהתאם למספר הארוחות והרכבן.

מטרת הטיפול בחולי סוכרת מסוג 1 היא לחקות את הפרופיל הפיזיולוגי של הפרשת האינסולין. מטרה זו מושגת בשתי שיטות עיקריות:

1. מתן אינסולין במספר זריקות יומיות.

2. שימוש במשאבת אינסולין.

מתן אינסולין במספר זריקות יומיות

טיפול המבוסס של שני סוגי אינסולין: זריקה אחת של אינסולין אנאלוגי ארוך, המחקה את האינסולין הבזאלי, ומס' זריקות של אינסולין אנלוגי מהיר פעולה (הומלוג, נובורפיד, אפידרה) בהתאם למס' הארוחות ביום. (עקומה מס' 1).

התוכנית יכולה להשתנות מיום ליום, בהתאם לנסיבות. בתוכנית אופיינית האינסולין הבזאלי מהווה 30% עד 45% מהצריכה היומית הכוללת של אינסולין.

כמות האינסולין המוזרקת לפני הארוחות נקבעת ע"י החולה בעזרת חישוב עצמי, בהתאם לרגישות האינדיבידואלית לאינסולין, ומתבססת על ערך הסוכר בדם וכמות והרכב המזון שנאכל בארוחה (ספירת פחמימות). כאמור, הצלחת הטיפול תלויה בהבנה של החולה את התכנית הטיפולית ובהיענותו לטיפול (ביצוע בדיקות סוכר וניטור עצמי 6-4 פעמים ביום והזרקת אינסולין בהתאם).

טיפול בעזרת משאבת אינסולין

מתן אינסולין בצורה רציפה לרקמה התת-עורית בעזרת משאבת אינסולין היא שיטה מקובלת לטיפול בחולי סוכרת מסוג 1. העיקרון הטיפולי הינו חיקוי הפרופיל הפיזיולוגי של הפרשת אינסולין מתאי β. הרופא המטפל קובע את כמות האינסולין הבזאלי המוזלפת באופן רציף והמטופל נותן את תוספות האינסולין (בולוס לאינסולין לפני הארוחות, בהתאם להנחיות שקיבל, בדומה לשיטה שהוסברה קודם). הכמות נקבעת בהתאם לרמת הסוכר בדם ולכמות וסוג האוכל שהחולה צורך (עקומה מס' 2).

במשאבת אינסולין מקובל להשתמש באנאלוגים של אינסולין מהירי פעולה כמו: Novorapid, Humalog, Apidra.

לאחרונה אושרה לשימוש מערכת למעקב רציף בזמן אמיתי של רמת הסוכר, בעזרתה ניתן לעקוב אחר רמת הסוכר בדם, המגמה (עלייה או ירידה) וקצב השינוי, ולהתערב בשלב מוקדם של התפתחות היפר/היפוגליקמיה - ובכך למנוע הגעה לערכי סוכר קיצוניים (עקומה מס' 3).

חידושים בסוכרת מסוג 1 הצפויים בעשור הבא

בשנים האחרונות אנו עדים להתקדמות משמעותית במחקר בנושא סוכרת מסוג 1. להלן חלק מהפיתוחים "החמים", אשר הגיעו לשלב יישום מעשי בבני אדם, או נמצאים בשלב מתקדם ביותר מבחינת מחקר קליני.

משאבת אינסולין. מתן אינסולין בעזרת משאבת אינסולין נחשב לשיטה הקרובה ביותר להפרשה הטבעית של אינסולין, בדומה לאנשים בריאים. ספיגת האינסולין טובה והמטופלים נהנים מגמישות יחסית באורח החיים, שיפור באיזון המטבולי, ירידה בצריכת האינסולין וירידה בסיכון לפתח היפוגליקמיה וסיבוכים כמו חמצת מטבולית. בנוסף, חשוב לציין את הירידה המשמעותית במספר הזריקות היומיות.

המכשירים המודרניים הם קטנים, רמת הדיוק והאמינות שלהם גבוהה מאוד והם עמידים לזעזועים ולרטיבות.

חיישנים לסוכר. ניטור רמת הסוכר מהווה מכשול בדרך לאיזון. יתר על כן, המתאם בין מדידות נקודתיות לרמת האיזון אינו מושלם, הצורך לבצע מספר רב (6-3) של בדיקות סוכר ביום - על מנת להתאים את מינון האינסולין, לשפר את האיזון המטבולי ולמנוע סיבוכים מסוכנים כמו התקפי היפוגליקמיה - הוא בעייתי ומהווה לעיתים מכשול אמיתי בדרך לאיזון מטבולי. בתקופה האחרונה אנו עדים לפיתוח חיישני סוכר Glucose Sensors)), אשר מבצעים מדידות סוכר רציפות וממושכות ללא צורך בדקירות בזמן אמיתי וברמת דיוק גבוהה.

השלב הבא בפיתוח החיישנים יהיה יצירה של מערכת, אשר תתריע בכל מקרה של עליה או ירידה קיצונית ברמת הסוכר, ובכך ימנעו התקפי היפוגליקמיה קשים. בעתיד, על ידי פיתוח של ממשק בין משאבה לסנסור, ייסגר המעגל וייווצר מעין "לבלב מלאכותי".

השתלות איי לבלב

לאחרונה אנו עדים לדיווחים על השתלת איי לנגרהנס (האיים המכילים את תאי β בלבלב) אצל מבוגרים הסובלים מסוכרת מסוג 1. קבוצת המחקר המובילה בנושא זה היא קבוצה קנדית (אדמונטון), אשר הצליחה להפריד את איי הלבלב בצורה "נקייה", דבר המפחית את עוצמת תגובת הדחייה אצל המושתל. בנוסף, השימוש בתרופות חדישות מביא למניעת דחיית השתל ע"י מערכת החיסון של המושתל, ללא צורך בהוספת סטרואידים המגבירים את עמידות הגוף לאינסולין.

מאז הפרסום הראשון בנושא "אומץ" הפרוטוקול של אדמונטון במרכזים אחרים בעולם, והדיווחים מצביעים על הצלחה חלקית של הפעולה. חלק מהמושתלים פיתחו תופעות לוואי קשות של הטיפול התרופתי הנלווה, בנוסף לעובדה שכל מושתל צריך לפחות שני תורמים (שני לבלבים) על מנת להגיע לרמות סוכר תקינות ללא צורך באינסולין, דבר המהווה מכשול משמעותי לנוכח מספרם הרב של החולים ומיעוט התורמים. אי לכך, יש צורך במציאת מקור חלופי לאיי לנגרהנס, כמו חיות המייצרות אינסולין הדומה לאינסולין הומאני (בקר וחזיר), ואשר יהיו מוגנים על ידי קפסולה ביולוגית, שתמנע את הריסתם על ידי מערכת החיסון או תאי β אנושיים, אשר יתפתחו מתאי גזע עובריים.

תאי גזע עובריים כמקור לתאי β

לתאי גזע עובריים, אשר מוציאים מרקמה עוברית ביום השישי לאחר ההפרייה, יש יכולת בלתי מוגבלת להתרבות ולהתמיינות לסוגי תאים שונים.

בעבודות שונות נמצא, שתאים אלה יכולים להתפתח לתאים מייצרי אינסולין. על ידי מניפולציות שונות ושינוי תנאי הסביבה החיצונית בהם מגדלים את התאים, ניתן לכוון התמיינות ולהגיע לאחוז גבוה יחסית של תאים, אשר יתפתחו לתאים מפרישי אינסולין. השתלת תאים אלה בעכברים סוכרתיים גרמה להורדת רמות הסוכר לערכים תקינים.

כיום מתנהל מחקר נרחב בנושא תאי גזע במרכזים שונים בארץ ובעולם. אין ספק, שהנושא חשוב ומתפתח בצורה מהירה ומבטיחה, אך הדרך עד ליישום בחולי סוכרת עדיין ארוכה.

לאחרונה אושרה לשימוש מערכת למעקב רציף בזמן אמיתי של רמת הסוכר, בעזרתה ניתן לעקוב אחר רמת הסוכר בדם, המגמה (עלייה או ירידה) וקצב השינוי, ולהתערב בשלב מוקדם של התפתחות היפר/היפוגליקמיה - ובכך למנוע הגעה לערכי סוכר קיצוניים

מתן אינסולין בעזרת משאבת אינסולין נחשב לשיטה הקרובה ביותר להפרשה הטבעית של אינסולין, בדומה לאנשים בריאים. ספיגת האינסולין טובה והמטופלים נהנים מגמישות יחסית באורח החיים, שיפור באיזון המטבולי, ירידה בצריכת האינסולין וירידה בסיכון לפתח היפוגליקמיה

השלב הבא בפיתוח החיישנים יהיה יצירה של מערכת, אשר תתריע בכל מקרה של עליה או ירידה קיצונית ברמת הסוכר, ובכך ימנעו התקפי היפוגליקמיה קשים. בעתיד, על ידי פיתוח של ממשק בין משאבה לסנסור, ייסגר המעגל וייווצר מעין "לבלב מלאכותי"

יש צורך במציאת מקור חלופי לתאים שמפרישים אינסולין בלבלב, כמו חיות המייצרות אינסולין הדומה לאינסולין אנושי(בקר וחזיר), ואשר יהיו מוגנים על ידי קפסולה ביולוגית, שתמנע את הריסתם על ידי מערכת החיסון, או תאי β אנושיים אשר יתפתחו מתאי גזע עובריים

השוואת תכונות בין סוגי האינסולין הנמצאים בשימוש נרחב אינסולין

sukeret1