הורמוני אינקריטינים

חידושים בטיפול בסוכרת- הורמוני האינקרטינים
ד"ר חוליו ויינשטיין, נשיא אגודה ישראלית לסוכרת

בשנים האחרונות ישנה התעוררות בשוק הסוכרת לקראת כניסתם הקרובה של מספר תרופות חדשות. תרופות אלו עוררו התרגשות רבה וציפייה בקרב הרופאים בכנסים הבינלאומיים שהתקיימו לאחרונה- הכנס האמריקאי והכנס האירופי השנתי לסוכרת.
לנוכח מגיפת הסוכרת העולמית פיתוחן של תרופות חדישות, יעילות ובטוחות יותר מאלו שעומדים לרשותנו כיום, הנו כורח המציאות. יתרונן של תרופות חדשות אלו אמור להתבטא בשיפור בריאותו הכללית של נוטל התרופה.
למרבית התרופות הקיימות היום לטיפול בסוכרת עלולים להיות תופעות לוואי כגון עלייה במשקל, נפילת סוכר (היפוגליקמיה). לתרופות החדשות השפעה ניטרלית על משקל הגוף וחלקן אף מביאות לירידה משמעותית במשקל הגוף. בנוסף לתכונות אלו, נראה כי יש לתרופות חדישות אלו יכולת להשפיע על קצב ההרס והמוות של התאים המייצרים אינסולין בלבלב (תאי ביטא), להאט אותו ועל ידי כך להאט את קצב התקדמות הסוכרת. ממצאים אלו הוכחו בחיות מעבדה, עדיין לא בבני אדם אולם אם אכן יוכחו כנכונים בחולי סוכרת, הרי שלראשונה יהיה בידינו כלי תרופתי אשר באמצעותו ניתן יהיה לא רק להוריד את רמת הסוכר בדם, כמעט ללא תופעת לוואי, כי אם גם להתקדם לקראת ריפוי הסוכרת.

מנגנון הפעולה של האינקרטינים
התרופות עובדות במנגנון ייחודי המדמה את המנגנון הפיסיולוגי והטבעי של הגוף הבריא מנגנון האינקרטינים. ישנן שתי קבוצות עיקריות של תרופות העובדות במנגנון זה: מעכבי האנזים (Dipeptidyl Peptidase-4) DPP-4 ואנאלוגים של GLP-1 .(GLP-1 Analogues) התרופות משפרות את יכולת הבקרה על רמות הסוכר בדם של מטופלים החולים בסוכרת מסוג 2. הן פועלות על ידי עידוד הפעילות של מערכת טבעית הנקראת מערכת האינקרטינים, המסייעת בויסות הגלוקוז באמצעות השפעה של תאי הביתא והאלפא הנמצאים בלבלב. לאחר ארוחה כאשר רמות הגלוקוז בדם עולות מופרשים האינקרטינים, שהינם למעשה הורמונים, מהמעי. האינקרטינים פועלים להגביר את שחרור האינסולין מתאי הביתא בלבלב ולעכב את שחרור הגלוקגון מתאי האלפא בלבלב. עלייה ברמת האינסולין והפחתה במקביל של רמת הגלוקגון גורמות לנירמול רמת הסוכר אחרי האוכל. ידוע כי בחולי סוכרת רמת האינקרטינים המופרשת לאחר ארוחה נמוכה והשפעתם פחותה מאשר באנשים ללא סוכרת. האינקרטינים עצמם עוברים פירוק על ידי אנזים הנקרא DPP-4. אנזים זה פועל יתר על המידה בחולי סוכרת וכתוצאה מכך, רמת האינקרטינים בדם, לאחר הארוחה אינה עולה לרמה הרצויה, דבר שמונע את הפרשת האינסולין ודיכוי הגלוקגון בלבלב וכתוצאה מכך נגרמת עלייה בלתי רצויה ברמת הסוכר בדם.

פוטנציאל למניעת התדרדרות המחלה
התרופות המשווקות כיום על אף שהן עובדות במנגנונים שונים, מטפלות מרביתן בסימפטומים של מחלת הסוכרת, ובעיקר בהורדת רמות הסוכר בדם. אין היום בשוק תרופות שמטפלות באחת הבעיות העיקריות של חולי סוכרת והיא ההרס ההדרגתי של תאי הביתא שגורם לבסוף לאי יכולתם של התאים לייצר אינסולין. והרי ידוע שחלק נכבד מחולי הסוכרת נזקקים עם הזמן למספר תרופות ולעיתים גם לאינסולין, וזאת מכיוון שהטיפול התרופתי שעבד בתחילת המחלה, כבר אינו מספיק עקב הירידה בכמות התאים המייצרים אינסולין.
האינקרטינים הוכיחו במחקרים שנעשו בעכברי מעבדה סוכרתיים כי הם מצליחים לבלום את המוות של תאי הביתא המייצרים אינסולין, ואף לגרום לגדילה מחדש של תאים אלו. אם יוכח גם בבני אדם שניתן למנוע את התדרדרות התאים, תהיה זו פריצת דרך אדירה.

מעכבי האנזים DPP-4
קבוצת הטיפול הראשונה נקראת מעכבי האנזים DPP-4 והיא פועלת על ידי עיכוב פעילות (ניטרול) האנזים שמפרק את האינקרטינים. כך ניתן להעלות את רמת האינקרטינים הטבעיים בכדי שתהיה דומה לזו שלא-סוכרתיים. על ידי העלאת רמת האינקרטינים נקבל את האפקט החיובי שלהם על שחרור האינסולין ועיכוב הגלוקגון.
האינקרטינים כאמור מופרשים בעיקר לאחר ארוחה כאשר רמת הגלוקוז בדם גבוהה, והפרשתם פוחתת כאשר רמות הגלוקוז בדם יורדות בחזרה לרמה הנורמלית. זאת אומרת הם פועלים כתלות ברמת הסוכר בדם רק כשצריך אותם ולא כאשר רמת הסוכר בדם חוזרת לרמתה הרצויה. לכן, מכיוון שהמנגנון אינו פעיל כאשר רמת הגלוקוז נמוכה, התרופה אינה גורמת כמעט להיפוגליקמיה, לעומת טיפולים אחרים.
יתרון נוסף ומאוד משמעותי של קבוצה זו הוא שהוכח כי התרופות לא גורמות כלל לעליה במשקל. כידוע מדובר ביתרון משמעותי לסוכרתיים החווים עליה במשקל שהיא תופעת לוואי של חלק מהטיפולים הקיימים כיום.
מבחינת יעילות, הוכח כי קבוצת מעכבי האנזים DPP-4 מספקות ירידה משמעותית ברמות ה HbA1c וניתן יהיה לשלבם עם טיפולים אחרים הקיימים כיום בשוק. הטיפול הינו פומי (נלקח דרך הפה) וניתן באמצעות כדור פעם ביום.
ישנן מספר חברות שיוציאו לשוק את התרופות הללו. התרופה שנמצאת בשלב המתקדם ביותר היא
ה-JANUVIA שאמורה להגיע לישראל במהלך השנה הבאה. תרופה זו כבר קיבלה אישור ממנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) וכעת מחכה לאישורה על ידי משרד הבריאות הישראלי. תרופה נוספת, מאותה משפחה, ה-GALVUS , ממתינה לאישור ה-FDA בקרוב.

אנאלוגים של ההורמון GLP-1
הקבוצה השניה הדומה בפעולתה למעכבי האנזים DPP-4 – אנאלוגים של ההורמון GLP-1
(GLP-1 Analogues). התרופה הראשונה מבין הקבוצה, BYETTA (באייטה), נמצאת כבר בשימוש בארצות הברית ומחכה לאישור משרד הבריאות הישראלי. גם קבוצה זו עובדת על מנגנון האינקרטינים אך להבדיל ממעכבי האנזים DPP-4 הקבוצה עובדת על ידי מתן אנאלוגים של ה GLP-1 (אחד משני הורמוני האינקרטינים) שלא עוברים פירוק על ידי האנזים DPP-4, ועל ידי כך כמותם גדלה ומתקבלת השפעתם החיובית על שחרור אינסולין ועיכוב גלוקגון. תרופות אלו הוכיחו השפעה חיובית על ירידה במשקל הגוף. להבדיל ממעכבי האנזים DPP-4 הטיפול אינו פומי אלא ניתן בהזרקה פעם עד פעמיים ביום.

לסיכום, ניתן לראות כי ישנם חידושים רבים בתחום הסוכרת הבאים עלינו לטובה. מנגנונים חדשניים אלו יתנו לנו יכולת טובה יותר לטפל בסוכרת, הן מבחינת יעילות והן מבחינת בטיחות ופרופיל תופעות לוואי. בשנים הקרובות נמשיך ונראה את התחום מתפתח עם עוד טיפולים ומנגנוני פעולה שיטפלו בסוכרת בצורות חדשניות.
יחד עם זאת חובה עלי להזכיר לקורא כי הטיפול הראשון והחיוני ביותר עבור חולי סוכרת מסוג 2, היא שינוי אורח החיים, כלומר, לבצע פעילות גופנית באופן קבוע כגון הליכה עד כ-30 דקות ליממה וכן לשמור על תזונה הולמת. טיפול זה נמצא יעיל, בטוח, זול וגם בריא מאוד הן נפשית