מטפורמין היא התרופה הנמכרת ביותר בעולם לטיפול בסוכרת סוג 2 עם פרופיל בטיחות מצוין. אפילו בקשישים, זו התרופה המומלצת ביותר לטיפול בסוכרת סוג 2, בתנאי שתפקוד הכליות מאפשר ואין תופעות לוואי קשות של מערכת העיכול. השימוש בתרופה מצריך ניטור של תפקוד הכליות ואם קצב הסינון הגלומרולרי (glomerular filtration rate) פחות מ-30 מ"ל/דקה/1.73 מטר בריבוע, חובה להפסיק את הטיפול במטפורמין. דבר המעורר חשש בקרב המטופלים שהתרופה מזיקה לכליות.

הצגת המקרה

אישה עם סוכרת סוג 2 פנתה להמשך מעקב ב 8/2015, אז בת 67, לאחר שרופא הסוכרת שלה עבר תפקיד. ברקע בנוסף גויטר רב קשרי וכריתת רחם ושחלות בגיל צעיר עקב קרצינומה של האנדומטריום. הסוכרת אובחנה בשנת 2000 והטיפול לסוכרת כלל אינסולין בפרוטוקול בזל-בולוס וטרג'נטה 5 מ"ג פעם ביום.

טופלה באינסולין בזלי פעם ביום 50 יחידות בלילה ואינסולין קצר לפני שלושת הארוחות העיקריות בהתאם למדידת גלוקוז. לרוב הזריקה 6 יחידות של אינסולין קצר בבוקר ו-8 יחידות בצהריים וערב. הונחתה לבצע 6 מדידות גלוקוז עצמיות ביום, לפני הארוחות ושעתיים לאחר הארוחות. לא טופלה במטפורמין עקב אי ספיקת כליות קשה בעבר.

במעבדה חשוב לציין: קריאטנין 1.15 מ"ד/ד"ל, המוגלובין מסוכרר 7.4% ועקומת סוכר בהתאם. הערכה של קצב הסינון הגלומרולרי (Estimated Glomerular Filtration Rate)  או בקיצור eGFR,  לפי נוסחת CKD EPI 49.2 מ"ל/דקה/1.73 מטר בריבוע ולפי נוסחת Cockcroft Gault 57.7 מ"ל/דקה. במעקב קרקעיות עיניים עם רטינופטיית רקע (background diabetes retinopathy), ללא מיקרואלבומין בשתן וללא עדות קלינית לנוירופטיה.

אי ספיקת כליות קשה חולפת

באוגוסט 2010 טסה לטיול באירופה, לאחר ארבעה ימים הופיעו בחילות והקאות שהחמירו, אושפזה עם לחץ דם נמוך שהצריך טיפול בואזופרסורים; אי ספיקת כליות חדה ואנוריה שהצריכו טיפולי דיאליזה; דימום ממערכת העיכול שהצריך מתן של מנות דם, וקרישה תוך כלייתית מפושטת (Disseminated Intravascular Coagulation).

לאחר אשפוז של שלושה שבועות, מהם 11 יום בטיפול נמרץ, השתפרה והועברה בהיטס לאשפוז בבית חולים בצפון הארץ. המידע על מה שקרה בבית חולים באירופה, על פי מכתב מהמחלקה פנימית בבית החולים בישראל. במכתב הסיכום, הסיפור הקליני מתאים לנמק חריף של האבובית (Acute Tubular Necrosis). בין יתר האבחנות שקיבלה, גם הרעלת מטפורמין והשאלה הנשאלת מה יותר סביר, האם הרעלת מטפורמין היא הגורם לאי ספיקת כליות או שהרעלת המטפורמין נגרמה בגלל אי ספיקת כליות.

המשך המקרה

לאחר הטיול לאירופה ועד הביקור הראשון אצלי אחרי כחמש שנים, באוגוסט 2015, טופלה באינסולין ובהמשך הוסף מעכב DPP4 והיתה מאוזנת. בביקור הראשון ניתן היה לשים לב שרמת הקריאטנין יציבה מאוד לאורך שנים. טרם הטיול לאירופה, הקריאטנין היה במשך שנים סביב 1-1.1 מ"ג/ד"ל ובשנים טרם הביקור הראשון אצלי, סביב 1.1-1.2 מ"ג/ד"ל. כיוון שמדובר באי ספיקת כליות יחסית קלה ויציבה מאוד, הומלץ לחזור לטיפול במטפורמין. המטופלת היתה בחרדה גדולה מהחלפת הרופא, וההצעה לנסות שוב מטפורמין העצימה עוד יותר את חרדתה. בכל זאת הסכימה, ובמקום טרג'נטה הותחל טיפול ביוקריאס 50/850 פעם ביום, בערב. אינסולין בזלי הומשך 50 יחידות אבל בין ארוחת בוקר לצהריים בשעה קבועה. לאחר התלבטות בשאלה האם להפסיק אינסולין קצר, בסופו של דבר הומלץ להזריק אינסולין קצר רק פעם ביום, מיד לפני הארוחה העיקרית בצהריים.

לאחר שבוע המטופלת התקשרה לעדכן שלא מזריקה אינסולין קצר בצהריים ורמת הגלוקוז לפני ארוחת ערב סביב 170 מ"ג/ד"ל. לכן, הומלץ לא להזריק אינסולין קצר כלל. בביקור בנובמבר 2015 עקומת הסוכר מצוינת, קריאטנין יציב והמוגלובין מסוכרר לא נבדק. מינון יוקריאס הועלה לשני כדורים של 50/850 ליום ומינון האינסולין בזלי הוקטן ל-38 יחידות. הוסבר כיצד לשנות מינון אינסולין בזלי בהתאם לרמת הגלוקוז בצום בבוקר.

בביקור הבא, ינואר 2016, הטיפול לסוכרת כלל אינסולין בזלי 30 יחידות ב-11 בבוקר ושני כדורי יוקריאס 50/850. ההמוגלובין מסוכרר היה 6.9, עקומת הסוכר בהתאם, ללא היפוגליקמיה, והתפקוד הכלייתי יציב. חשוב לציין שבעקבות החזרה לטיפול במטפורמין גם ירדה במשקל 2 ק"ג ל-75 ק"ג.

בעת כתיבת שורות אלו בסוף קיץ 2017, עדיין על אותו טיפול פרט לכך שהמינון של אינסולין בזלי הוקטן עוד ל-22 יחידות. איזון הסוכרת מצוין, ללא היפוגליקמיות, ירדה במשקל עוד 1.5 ק"ג ל-73.5 ק"ג ותפקוד הכליות ללא שינוי.

מטפורמין ואי ספיקת כליות

ביגואניד (Biguanide) הוא תרכובת אורגנית ממיסה במים שעוברת הידרוליזה איטית לאמוניה (ammonia) ואוריאה (urea) ונגזרות של התרכובת האורגנית שימשו לטיפול בסוכרת. בעבר, שלוש נגזרות היו בשימוש, פנפורמין (phenformin), בופורמין (Buformin) ומטפורמין (Metformin). פנפורמין ובופורמין הוצאו משימוש כי גרמו לחמצת לקטית, ומטפורמין היא התרופה הנרשמת ביותר בעולם לטיפול בסוכרת סוג 2. מנגנון הפעולה של התרופה לא לגמרי ברור אבל ההשפעה העיקרית היא הקטנת התנגודת לאינסולין בכבד. הפופולריות הרבה של המטפורמין היא עקב היעילות הגבוהה, פרופיל בטיחות מצוין ומחיר נמוך. ההיארעות של חמצת לקטית עם מטפורמין נמוכה בהרבה מאשר עם פנפורמין ובופורמין, במחקר אוכלוסיה גדול הוערכה ההיארעות ב-3 מקרים ל-100,000 שנות טיפול (1).

המטפורמין נמצא בשימוש באירופה מסוף שנות ה-50, אולם בגלל החשש מחמצת לקטית, אושרה התרופה על ידי רשות התרופות האמריקאית (FDA) רק ב-1995 (2). התרופה, שנספגת לדם, לא עוברת מטבוליזם בגוף ומופרשת בשלמותה דרך הכליות. באי ספיקת כליות קשה, התרופה עלולה להצטבר בדם לרמה טוקסית ולגרום לחמצת לקטית. ב-2012 הומלץ על ידי האיגודים המובילים באירופה ובארצות הברית, להקטין מינון מטפורמין בקצב סינון גלומרולרי קטן מ-45 מ"ל/דקה/1.73מטר בריבוע ולהפסיק מטפורמין בקצב סינון גלומרולרי קטן מ 30 מ"ל/דקה/1.73 מטר בריבוע (3). בכל מקרה, במצבים של סיכון גבוה לאי ספיקת כליות כמו התייבשות או סיכון גבוה לחמצת לקטית כמו היפוקסיה רקמתית משמעותית מומלץ לבצע הפסקה זמנית בתרופה (4).

באפריל 2016 רשות התרופות האמריקאית שינתה את ההתוויה למתן מטפורמין באי ספיקת כליות. על פי ההתוויה החדשה אפשר להשתמש במטפורמין באי ספיקת כליות יציבה עד קצב סינון גלומרולרי 30 מ"ל/דקה/מטר בריבוע ולא מומלץ להתחיל מטפורמין כאשר הקצב הסינון הגלומרולרי פחות מ-45 מ"/דקה/מטר בריבוע.

דיון

במקרה הנדון, המטופלת נטלה במשך שנים מטפורמין עד לאירוע של אי ספיקת כליות חריפה וגם אחרי האירוע. הרבה יותר סביר שבעקבות הירידה החדה בתפקוד הכליות, המטפורמין הצטבר לרמה טוקסית הגורמת לחמצת לקטית והתרופה לא היתה הגורם לאי ספיקת הכליות.

הרמות בדם של חומצה לקטית ומטפורמין מוגברות בכל אירוע של אי ספיקת כליות חדה וקשה, לכן בעבר התרופה "הואשמה" בגרימת חמצת לקטית, במקרים רבים שלא בצדק (5). בעבודה גדולה נוספת נמצא שבמקרים רבים בהם חמצת לקטית יוחסה למטפורמין, היתה היפוקסיה רקמתית שיכלה להסביר את החמצת הלקטית (6).

במקרה שהוצג סביר להניח שהמטופלת סבלה משוק ספטי שגרם לאי ספיקת כליות חמורה, שהובילה להצטברות המטפורמין לרמה טוקסית. האיגודים המובילים בתחום הטיפול בסוכרת ממליצים ליטול מטפורמין עד קצב סינון גלומרולרי של 30 מ"ל/דקה/1.73 מטר בריבוע, בתנאי שהתפקוד הכלייתי יציב (ירידה איטית בהתאם לצפוי בקצב הסינון הגלומרולרי) ומינון המטפורמין הותאם לתפקוד הכלייתי. לכן, במקרה הנדון באוגוסט 2015 כאשר התפקוד הכלייתי היה יציב במשך שנים, חשוב היה לנסות שוב טיפול במטפורמין. בזכות חידוש הטיפול במטפורמין אפשר היה להפסיק טיפול באינסולין קצר ונחסך הצורך בהזרקת אינסולין 3 פעמים ביום. בזכות הפסקת אינסולין הקצר גם אפשר היה להפחית במידה רבה את מדידות הגלוקוז העצמיות, הסיכון להיפוגליקמיה ירד במידה רבה מאוד וכצפוי, גם נצפתה ירידה במשקל.

 

 ספרות:

1)  Eppenga WL, Lalmohamed A, Geerts AF, Derijks HJ, Wensing M, Egberts A, De Smet PA, de Vries F. Risk of lactic acidosis or elevated lactate concentrations in metformin users with renal impairment: a population-based cohort study. Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2218-24.

2)  DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995 Aug 31;333(9):541-9.

3)   Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35: 1364–1379.

4)  Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 2011; 34: 1431–1437.

5)  Terpening C. MALAdaptive: do we avoid metformin unnecessarily? J Am Board Fam Med. 2014 Jan-Feb;27(1):136-41.6) Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA. et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus (Review). Cochrane Database Syst Rev 2010.

6) Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA. et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus (Review). Cochrane Database Syst Rev 2010.

נושאים קשורים:  אי ספיק כליות חריפה,  אי ספיקת כליות,  מטפורמין,  חמצת לקטית,  מחקרים,  שוק ספטי,  FDA,  תיאור מקרה